[Chute do Nobel T4E5] Uma nova esperança contra um dos cânceres mais difíceis de tratar

Durante décadas, uma pequena proteína representou um dos maiores desafios da pesquisa contra o câncer, a família RAS, da qual fazem parte KRAS, NRAS e HRAS. Mutações oncogênicas em RAS estão presentes em mais de 90% dos casos de adenocarcinoma ductal pancreático, sendo as alterações em KRAS as mais frequentes. Essas mutações favorecem a ativação contínua de sinais que estimulam o crescimento e a sobrevivência das células tumorais (JIANG et al., 2024; O’REILLY et al., 2026). Dessa forma, o questionamento era relativamente simples: se essa proteína é tão importante para o tumor, por que não criar um medicamento capaz de bloqueá-la? Na prática, essa pergunta levou décadas para ser respondida. Por muito tempo, RAS foi considerada praticamente impossível de atingir com medicamentos. Sua estrutura dificultava a ligação das moléculas utilizadas como fármacos, fazendo com que cientistas chegassem a classificá-la como um alvo impossível de ser tratado com medicamentos (JIANG et al., 2024).

O câncer de pâncreas está entre os tumores mais agressivos. Um dos principais motivos é que ele costuma crescer silenciosamente. Quando aparecem sintomas mais evidentes, a doença muitas vezes já se encontra avançada ou em metástase. Além disso, sua própria biologia dificulta a ação dos tratamentos. Por isso, mesmo com avanços em cirurgia e quimioterapia, o prognóstico continua sendo desfavorável para muitos pacientes. Foi nesse cenário que surgiu um avanço importante: o medicamento daraxonrasib (RMC-6236), cujo mecanismo de ação interfere diretamente na atividade de proteínas RAS alteradas (WOLPIN et al., 2026; O’REILLY et al., 2026).

O avanço dessa descoberta está diretamente relacionado à maneira inovadora encontrada pelos pesquisadores para bloquear a proteína RAS. Em condições normais, RAS funciona como um verdadeiro interruptor molecular, alternando entre os estados ativo e inativo para controlar sinais relacionados ao crescimento celular. Entretanto, determinadas mutações podem manter esse sistema excessivamente ativo, favorecendo a transmissão contínua de sinais de proliferação e contribuindo para o desenvolvimento e a progressão do câncer (JIANG et al., 2024).

Durante décadas, bloquear diretamente RAS foi um grande desafio. Isso ocorre porque a proteína apresenta uma superfície relativamente lisa, com poucas regiões nas quais pequenas moléculas utilizadas como medicamentos consigam se encaixar de maneira eficiente. A solução encontrada pelos pesquisadores foi: em vez de depender apenas de uma ligação direta à RAS, o daraxonrasib recruta a ciclofilina A, uma proteína naturalmente presente nas células, utilizando-a como uma espécie de parceira molecular (CREGG et al., 2025). Ao se ligar à ciclofilina A, o medicamento forma um complexo capaz de reconhecer a RAS em seu estado ativo. Esse conjunto cria uma nova superfície de interação e impede que a RAS ativa se comunique adequadamente com as proteínas responsáveis por transmitir seus sinais de crescimento para o restante da célula. Assim, o daraxonrasib não precisa simplesmente “desligar o interruptor”. Em vez disso, interrompe a comunicação do sinal enquanto a RAS ainda está ativa. Dessa forma, uma proteína que durante décadas foi considerada praticamente inalcançável por medicamentos tornou-se um alvo terapêutico possível (JIANG et al., 2024; CREGG et al., 2025).

Portanto, a importância desse avanço vai muito além da descoberta de um novo medicamento contra o câncer de pâncreas. Seu verdadeiro impacto está na inovação científica que tornou possível atingir um dos alvos mais desafiadores da oncologia a partir de uma estratégia capaz de recrutar uma terceira proteína e, a partir dela, criar uma nova superfície molecular que permite bloquear a atividade de RAS. Assim, essa descoberta rompe uma barreira que durante décadas pareceu intransponível e inaugura uma nova maneira de pensar o desenvolvimento de medicamentos contra alvos considerados inacessíveis.

Referências

Cregg J, Edwards AV, Chang S, Lee BJ, Knox JE, Tomlinson ACA, Marquez A, Liu Y, Freilich R, Aay N, Wang Y, Jiang L, Jiang J, Wang Z, Flagella M, Wildes D, Smith JAM, Singh M, Wang Z, Gill AL, Koltun ES. Discovery of Daraxonrasib (RMC-6236), a Potent and Orally Bioavailable RAS(ON) Multi-selective, Noncovalent Tri-complex Inhibitor for the Treatment of Patients with Multiple RAS-Addicted Cancers. J Med Chem. 2025 Mar 27;68(6):6064-6083. doi: 10.1021/acs.jmedchem.4c02314.

Jiang J, Jiang L, Maldonato BJ, Wang Y, Holderfield M, Aronchik I, Winters IP, Salman Z, Blaj C, Menard M, Brodbeck J, Chen Z, Wei X, Rosen MJ, Gindin Y, Lee BJ, Evans JW, Chang S, Wang Z, Seamon KJ, Parsons D, Cregg J, Marquez A, Tomlinson ACA, Yano JK, Knox JE, Quintana E, Aguirre AJ, Arbour KC, Reed A, Gustafson WC, Gill AL, Koltun ES, Wildes D, Smith JAM, Wang Z, Singh M. Translational and Therapeutic Evaluation of RAS-GTP Inhibition by RMC-6236 in RAS-Driven Cancers. Cancer Discov. 2024 Jun 3;14(6):994-1017. doi: 10.1158/2159-8290.CD-24-0027.

O'Reilly EM, Wainberg ZA, Hendifar AE, Borad MJ, Pietrantonio F, Pant S, Hammel P, Cremolini C, Manji GA, Oberstein PE, Garrido-Laguna I, Springfeld C, Azad NS, Ueno M, Chui SY, Zhang Y, Patel H, Lee Y, Salman Z, Wolpin BM; RASolute 302 Trial Investigators. Daraxonrasib or Chemotherapy in Previously Treated Metastatic Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2026 Jul 23;395(4):325-337. doi: 10.1056/NEJMoa2605555.

Wolpin BM, Park W, Garrido-Laguna I, Spira A, Starodub A, Sommerhalder D, Punekar SR, Barve M, Pelster M, Herzberg B, Azad NS, Hecht JR, Ou SHI, Lin T, Kar S, Tao L, Vora R, Hegde A, Aung K, Hong DS; RMC-6236-001 Investigators. Daraxonrasib in Previously Treated Advanced RAS-Mutated Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2026 May 7;394(18):1790-1802. doi: 10.1056/NEJMoa2505783.

Esse texto foi escrito por Giovanna Arêas de Sá Mendes, aluna de mestrado do Programa de Pós-Graduação em Biociências da Universidade do Estado do Rio de Janeiro como parte da avaliação da disciplina "Prêmios Nobel em Biociências", coordenada pelo professor David Majerowicz.